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3X3 Eyes cuenta la historia de un joven llamado Yakumo Fuuji, quien tras una extraña serie de eventos se convierte en el esclavo inmortal de la última sobreviviente de una raza de seres de tres ojos. Para salvarle la vida, ella absorbe su alma, volviéndolo inmortal en el proceso. Ahora, él emprende un viaje junto a ella en un intento por encontrar la forma de volver a ser humano. Por supuesto, surgen muchas complicaciones en el camino, entre ellas el hecho de que ella tiene una personalidad dividida: una es increíblemente tierna y la otra es una fuerza destructiva implacable, sin mencionar los romances que se desarrollan entre ellos.