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Hyakkimaru es un joven al que le faltan 48 partes de su cuerpo, ya que fueron tomadas por demonios antes de que naciera como pago de su padre, Kagemitsu Daigo, para cumplir su deseo de conquistar el país. Cuando el bebé nació, le faltaban esas 48 partes y, por lo tanto, fue abandonado al ser arrojado a un río. Hyakkimaru creció y ahora cuenta con prótesis para poder eliminar a los 48 demonios creados a partir de su cuerpo y así recuperar las partes que le faltan. En esta aventura lo acompaña el joven ladrón Dororo, con quien entabla una amistad.