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"Quedarse callado y hacer lo que te dicen, esa es la opción de los cobardes". Estas son las palabras de Junk Dog, un peleador clandestino de Megalo Box, una evolución del boxeo que utiliza extremidades mecánicas conocidas como Gear para aumentar la velocidad y la fuerza de sus usuarios. A pesar del gran potencial que tiene como boxeador, la naturaleza ilegal de su participación lo obliga a ganarse la vida perdiendo peleas a propósito, tal como le dicta su jefe, Gansaku Nanbu. Sin embargo, todo cambia cuando el campeón de Megalo Box, Yuuri, entra en su destartalado cuadrilátero bajo la apariencia de un retador más. Tras ser derrotado en un solo asalto, Junk Dog recibe un desafío: "Si hablas en serio sobre volver a pelear conmigo, entonces ábrete camino hasta mí y mi cuadrilátero".
Lleno de una emoción abrumadora y respaldado por el sindicato criminal responsable de sus peleas arregladas, Junk Dog entra en Megalonia: un torneo de talla mundial que decidirá quién es el Megalo Boxer más fuerte de todos. Al no tener un nombre propio, adopta el apodo de "Joe" mientras comienza su ascenso desde lo más bajo de la lista de clasificación de peleadores. Con solo tres meses para clasificar, Joe debe enfrentarse a oponentes como nunca antes había visto para poder cumplir con el desafío de su rival.