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Un tranquilo pueblo en las montañas es atacado un día por un jabalí poseído por un demonio.
Ashitaka, un joven príncipe de la tribu, se enfrenta a la criatura en un intento por salvar a su aldea. Durante la batalla, el jabalí lo muerde en el brazo, dejándolo ennegrecido y maldito. Siguiendo las tradiciones de su pueblo, Ashitaka es exiliado y se convierte en un errante, buscando una solución a la maldición antes de que lo consuma por completo.
Ciudad de Hierro es una fortaleza bajo el liderazgo de Lady Eboshi. Mediante la tala de los bosques circundantes, la ciudad produce grandes cantidades de arena de hierro, utilizada para la pólvora y otra maquinaria. Sin embargo, debido a la destrucción del bosque, los clanes animales cercanos buscan venganza, liderados por una chica humana del clan de los lobos llamada San.
Cuando Ashitaka llega a Ciudad de Hierro, descubre que la zona está consumida por la batalla. Horrorizado, intenta establecer la paz y entablar amistad con el clan de los lobos. Pero, tras la erradicación del bosque y la guerra constante entre humanos y bestias, ¿será el Espíritu del Bosque benevolente y aceptará la petición de Ashitaka de expulsar su maldición?