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Al igual que en las series Advanced Generation y Diamond & Pearl, la serie Best Wishes! comienza solo con Ash Ketchum, quien se dirige a la región de Teselia, ubicada muy lejos de Kanto, Johto, Hoenn y Sinnoh, junto a su Pikachu. Tras conocer al nuevo entrenador y rival Trip, y a la profesora Encina de la región, se une a sus compañeros de viaje: Iris, una chica de un pueblo conocido por sus Pokémon de tipo Dragón, y Millo, un conocedor Pokémon y especialista en Pokémon de tipo Planta de los tres líderes de gimnasio de Ciudad Gres.