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Yu-Gi-Oh! Duel Monsters se centra en el viaje del espíritu de un antiguo faraón egipcio que intenta redescubrir quién fue hace muchos años, ya que ha perdido sus recuerdos. Con la ayuda de un chico, Yugi Mutou, quien despertó al espíritu, y sus amigos, él lucha contra muchos villanos y adversarios. Muchos de estos villanos están vinculados al pasado del Faraón sin nombre debido al Rompecabezas del Milenio que él posee, y muchos intentan arrebatárselo junto con su poder.
La serie se enfoca en el aspecto del juego de cartas y el tema principal que se representa a lo largo de toda la historia es la amistad.