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Las locuras continúan con Nozomu Itoshiki, también conocido como Zetsubou-sensei, la persona más negativa del mundo, quien intenta enseñarle a la clase 2-H que la vida está llena de desesperación y oscuridad. Una tarea más difícil de lo que parece, ya que sus alumnos están lejos de ser normales: entre ellos se encuentran la chica más positiva que ha conocido, su propia acosadora, una estudiante de intercambio con personalidad múltiple y una perfeccionista que actúa como jefa de grupo, debido a que la verdadera jefa de grupo es invisible para todos, entre otros.